国家级新药埃索美拉唑及其肠溶胶囊产业化

发布时间:2015-04-17

　　所属战略性新兴产业领域：  生物

　　所属高新技术领域：  生物医药与医疗器械

　　单位名称：  重庆莱美药业股份有限公司

　　单位性质：  企业

　　联系人：  罗敏

　　联系电话：  13527411793

　　电子邮件：  786680384@qq.com 　

　　单位网址：  www.cqlummy.com.cn

　　推荐单位：  重庆市科学技术委员会

　　成果简介：

　　1.1科技成果简介

　　1、课题来源

　　埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，是治疗消化性溃疡的质子泵抑制剂（PPI），是这个领域内第一个纯的光学异构体，它以其独特的代谢途径(成功地解决了奥美拉唑在人体上存在的快慢代谢问题)，具有比其他PPI更长久的抑酸效果，更好的安全性和较低的不良反应发生率等优势，得到临床的广泛应用和新药研究人员越来越多的关注。本品在临床上将会逐渐替代奥美拉唑，成为消化道溃疡的一线用药，具有巨大的市场潜力。

　　本品就是在这种技术发展趋势下开发而出。它通过肝脏的2种细胞色素P450(CYP)同工酶进行代谢：主要是通过CYP3A4代谢，只有小部分是通过CYP2C19代谢。这种代谢差异导致在所有PPI中，埃索美拉唑弱代谢者与强代谢者之间的变异最小。因此也使埃索美拉唑成为目前世界上唯一一个光学纯的PPI。

　　2、课题立项名称及编号

　　本项目是企业自行立项，列入了重庆市科委的科技攻关计划，课题名称为：国家级新药埃索美拉唑及其肠溶胶囊产业化，课题编号为：CSTC,2009AC5092，研究起止日期为：2009年1月-2011年7月，批准登记单位为：重庆市科学技术委员会成果登记处，批准登记号为：渝科成字2013Y219，批准登记日期为：2013年7月23日。

成果创新性：

　　1.2创新性

　　制剂技术采用固体分散技术，拥有自主知识产权（专利号：ZL 200610021687.2）；成功完成了埃索美拉唑在中国人体上的首次药代动力学研究；随机、双盲、阳性对照的临床研究，本品药动学40mg多次给药以及II期临床试验结果均表明，其多次给药后安全性良好；且多次给药后抑酸程度较单次给药强，这种独特蓄积对于埃索美拉唑的临床治疗具有积极意义，也是本品在临床应用区别与其他制剂的一个非常显著的优势。

　　首次在国内设计并实施了超大样本量及高变异型药物的生物等效性研究，结果证实了本品在中国人体上的基因多态性，同时结合临床试验和药代研究的结果，证实了药物释放行为与剂型的关联度，为剂型的选择提供了强有力的支撑，也显示本品在抑酸效果上达到了国际同等水平。

　　首次在中国建立了比USP更加严格的制剂杂质质量控制标准，且更加关注本品理化性质与质量控制之间的关联。制定了胃中耐酸力检查，从而更好的控制了产品的质量，产品质量控制超过国际先进水平。

　　成果独占性：

　　1.3独占性

　　同品种在国内还没有正式会上市销售，关键技术如下：

　　（1）原料药合成关键技术

　　本项目合成的关键技术有三个：拆分效率控制、目标物的分离、目标物的稳定性。我们通过特异的拆分剂与奥美拉唑在特定溶剂作用下形成包结络合物，再利用（S）-奥美拉唑和（R）-奥美拉唑与拆分剂在溶剂中的溶解度差异使其成功拆分，最后用适当的方法使（S）-奥美拉唑（埃索美拉唑）解离出来，成功制备出目标产物。

　　（2）制剂关键技术

　　项目制剂的关键工艺是释放曲线的控制。其关键技术在于产品流动性、环境温湿度、胶囊性质的控制和选择。

　　（3）生产工艺参数优化

　　优化拆分剂的配比，提高包结率，降低拆分剂的用量，减少起始原料药的用量，降低成本。对合成中的环境和溶剂严格控制，减少目标产物被氧化和被酸分解，降低副反应，减少有关物质的产生，继续进行破坏性试验，找出有关物质产生的机制，提高产品稳定性。

　　成果盈利性：

　　1.4盈利性

　　1、本公司已经完成了产品的药学研究和临床研究实验，获得了生产批件。

　　2、制定出本品的技术标准、质量标准。

　　3、试制出合格的埃索美拉唑肠溶胶囊样品，经重庆市药品检验所抽检检验合格。

　　本品预计2014年投产，本品达到产业化之后，年产量可达100万盒，销售收入达到5000万元/年，将为国家上交税收400万元/年。

　　成果持续性：

　　1.5持续性

　　我公司具备强大的研发团队，对于该品种的研发已经获得了1项发明专利：S－奥美拉唑固体分散体及含有该分散体的组合物（200610021687.2），申请了1项发明专利：一种质子泵抑制剂的口腔速溶制剂及其制备方法（201310287625.6）。我们还会不断进行技术攻关，将我公司已有的专利技术放大到工业化生产。不断优化生产工艺，降低成本，降低产品价格，提升产品的市场占有率。

　　此外，我公司已具备较完善的药品生产条件，现有按GMP标准设计建设的胶囊生产线，并将全部通过药品GMP认证，完全具备生产该药的条件。

　　成果先进性：

　　1.6先进性

　　瑞典AstraZeneca公司已在1999年第四季度完成埃索美拉唑镁15000例 III期临床试验，于当年12月6日向FDA及欧洲等新药审批部门提交申请，迄至2000年3月13日已获得瑞典药品行政部门的上市批准。

　　国内在2003年批准了阿斯特拉公司埃索美拉唑镁肠溶片的进口注册。目前国内只有自制奥美拉唑对映体的实验研究和介绍埃索美拉唑的文献，研制并使用埃索美拉唑的文献尚未见报道。

　　埃索美拉唑镁作为奥美拉唑手性药物，已经在欧美和中国上市。 但埃索美拉唑尚未见上市。

　　成熟度：  大批量

　　市场分析：

　　2.1市场分析

　　消化道疾病是全球多发病、常见病，发病率占总人口10-12％。综合目前市上已售的治疗该病的药物，疗效最好的是奥美拉唑，但奥美拉唑因代谢的多样性严重影响到该药的治疗效果，因此研发出一种与代谢快慢无关的治疗消化道疾病的药，是医药行业急需解决的问题。我公司为了克服奥美拉唑快慢代谢者间个体差异大，治疗效果不易预测的弊端，进行了埃索美拉唑肠溶胶囊研究开发。由于主药埃索美拉唑对酸不稳定，故做成肠溶胶囊，使其在肠中释放，避免胃酸对埃索美拉唑的破坏。对该药的研发上市，不但解除了患者病痛，而且也为我公司开发了潜在市场。

　　本品预计于2014年面市，年产量1000万盒，按每盒出厂价5元/盒计，销售收入5000万元/年，将为国家上交税收400万元/年，销售 600万盒即可达到盈亏平衡点。

　　商业模式分析：

　　2.2商业模式分析

　　在销售内部管理方面，2012年公司进一步对销售组织架构进行了相应的调整，对销售资源进行相应的整合和优化，以符合公司未来长期战略规划的要求.同时，公司进一步推进省区公共事务平台的规划和设计，由省区经理负责日常公共事务，以保证日常管理和招投标工作的顺利开展。本年度，公司还加强了对销售人员绩效考核，更加注重对销售过程的管理，以保证全年销售任务的完成和销售过程的监控管理。在面对人力成本日益上涨的情况下，公司还努力通过加强团队建设，达到吸引优秀人才，保留核心团队的目的。目前公司主导产品的市场占有率较好，据专业机构（南方医药经济研究所）的样本医疗机构销售排名平均在第4位。

　　营销状况：

　　2.3营销状况

　　公司主要生产抗感染药物和特色专科用药，主要产品有喹诺酮类抗感染药、抗肿瘤类药、肠外营养药等，2012年，在国家基本药物目录实施、抗生素管理办法严格执行以及市场竞争加剧的背景之下，公司加强了市场开发营销网络的建设，不断提升销售网络覆盖能力，强化公司销售竞争力，积极推进非基药品种的营销突破。在医药行业政策偏紧的情况下，氨曲南、伏立康唑等品种均实现了稳定的增长。此外，通过专家体系的建设以及新适应症方面的积极扩展，公司特色专科药中的部分重点品种如纳米碳混悬注射液也实现了较大幅度的增长。

拟采取的转化方式：  其他

　　应用推广的已投入情况：  891.62万元

　　资金需求额：  100万元

　　融资用途：  市场开拓

　　核心管理团队人员情况：

　　核心管理团队人员情况

　　安林：硕士，高级工程师，华业于华西医科大学，任重庆莱美研发中心主任，他从事新药合成研究及工艺研究近二十年，精通多种药物制剂技术，有丰富的药品创新研发经验。开发了埃索美拉唑、甲磺酸帕珠沙星、伏立康唑等数十个新药，精通制剂工艺设计。

　　方霜，本科，高级工程师，毕业于华西医科大学，任重庆莱美研发中心质量研究总监，她主持过二类新药盐酸万拉法新以及加替沙星、氯雷他定、阿仑膦酸钠、低分子肝素钙、美洛昔康、埃索美拉唑及其肠溶胶囊、注射用银杏叶等多个一、二类化药和中药的质量研究工作，熟悉国内外新药的质量研究程序。

　　目前，整个团队有共同的理念，相互信任合作，以市场为导向，研发与市场紧密结合，各研发人员愿意将自己的科研经验和科研成果与其他同仁分享，经常召开技术讨论会议，解决技术难题。

　　治理结构：

　　5.1治理结构

　　截止2013年6月30日，本公司拥有二家全资子公司即重庆市莱美医药有限公司和湖南康源制药有限公司，三家控股子公司即四川禾正制药有限责任公司、云南莱美生物科技有限公司和重庆莱美禾元投资有限公司，四家孙公司即由全资子公司重庆市莱美医药有限公司控股的重庆莱美金鼠中药饮片有限公司、重庆莱美医疗器械有限公司和由控股子公司四川禾正制药有限责任公司控股的成都金星健康生物科技有限公司、成都禾正生物科技有限公司。

　　公司第二届董事会第二十八次会议审议通过向金星药业增资2亿元，本次增资完成后，公司将持有金星药业60%的股份，同时通过对生产设施、设备的建设和改造，金星药业将在中国实现乌体林斯的全程化生产。目前，公司增资金星药业相关事项正在履行过程中。

　　公司现金及发行股份购买资产并募集配套资金暨关联交易事项已经公司第二届董事会第二十九次会议、2013年第三次临时股东大会审议通过。2013年8月1日，该事项已获中国证券监督管理委员会上市公司并购重组审核委员会召开的 2013年第18次并购重组委工作会议审核，并获无条件通过。

　　公司不断加强信息披露的主动性，进一步提升透明度；通过年度网上业绩说明会和深交所互动平台等沟通渠道与广大投资者充分交流，加深投资者对公司的了解和认同，促进公司与投资者之间长期、健康、稳定的关系，提升公司形象，实现公司价值和股东利益的最大化。

管理结构：

　　5.2管理结构

　　根据《企业内部控制基本规范》等规定的要求，公司建立了比较完善的内部控制制度，公司内部控制活动涵盖了经营管理、生产制造的每一个环节，具有较为科学合理的决策、执行和监督机制，有效地控制了公司内外部风险。报告期内，结合公司经营实际和监管要求，对公司现行内部控制制度进行持续梳理优化，进一步健全内部控制制度体系，提升内部控制建设的规范性和全面性。

　　主营业务名称：  医药制造

　　近三年主营收入：  136653.3万元

　　净利润：  17669.2万元（近三年）

　　毛利率：  40.81%（2013年）

　　评价机构：  重庆市科学技术委员会

　　评价方式：  验收

　　评价日期：  2013年3月22日

　　评价意见：

　　7.3评价意见

　　2012年3月22日，重庆市科委组织专家对重庆莱美药业股份有限公司承担的科技攻关项目“国家级新药埃索美拉唑及其肠溶胶囊产业化”（项目编号：CSTC，2009AC5092）进行了验收。专家组认真听取了项目承担单位的工作汇报、审查了相关资料，经过质询和研究讨论，形成如下意见：

　　1.所提供的验收材料齐全，符合验收要求；

　　2.制定了本品的质量标准，各项指标均优于进口品及USP标准；

　　3.试制出合格的埃索美拉唑肠溶胶囊样品，经重庆市药品检验所抽检检验合格； 

　　4.获得发明专利授权1项；

　　5.项目经费使用合理,符合相关管理办法要求；

　　综上所述,验收组专家一致同意该项目验收结题。