他米巴罗汀及片剂

发布时间:2015-05-08

所属战略性新兴产业领域：  生物

所属高新技术领域：  生物医药与医疗器械

单位名称：  重庆莱美药业股份有限公司

成果简介：

    1.1科技成果简介

    1、课题来源

    他米巴罗汀由日本新药株式会社(Njp—pon Shinyaku)开发，2005年6月在日本首次上市，用于治疗各种类型的复发或难治性急性早幼粒细胞白血病。他米巴罗汀是新合成的维A酸类似物，能够使PML-RARα的变异特性被解除，具有促使PML和RARα功能恢复正常的作用，从而引起骨髓球系的分化诱导，并且具有细胞增殖抑制作用，是治疗APL的有效药物。在细胞增殖试验、细胞形态学试验和NBT还原能试验中发现他米巴罗汀对NB4和HL-60细胞的分化诱导以及细胞增殖抑制活性明显强于ATRA，表明他米巴罗汀在治疗APL方面效果优于ATRA。

    2、课题名称与编号

    本课题列入了重庆市科技攻关计划，课题理想名称为：他米巴罗汀及片剂，立项编号为：cstc,2011AB5070，研究起始日期为：2011年1月-2012年12月，成果批准登记单位：重庆市科学技术委员会成果登记处，批准登记号为：渝科成字2013Y220，批准登记日期为：2013年7月23日。

成果创新性：

    1.2创新性

    文献报道的他米巴罗汀的合成方法，都是先合成他米巴罗汀甲酯（II），然后在碱性条件下水解得到，所不同的就是他米巴罗汀甲酯的合成方式。

    根据他米巴罗汀甲酯的合成方法不同，他米巴罗汀的合成方发具体可归纳为以两种：

    文献一报道的合成方法：2,5-二甲基-2,5-己二醇与浓盐酸先制得2,5-二氯-2,5-二甲基己烷，然后在三氯化铝催化下与苯缩合，制备得到1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四甲基萘，然后硝化、还原得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺，再与4-氯甲酰苯甲酸甲酯缩合得到他米巴罗汀甲酯（II），总收率约10%。

文献二报道的合成方法：2,5-二甲基-2,5-己二醇与浓盐酸先制得2,5-二氯-2,5-二甲基己烷，然后在三氯化铝催化下与乙酰苯胺缩合，得到产物先与二甲基苯胺和五氯化磷作用后与4-氯甲酰苯甲酸甲酯缩合得到他米巴罗汀甲酯（II），总收率约40%。

文献报道的两种方法，基本的思路都比较相似，路线一步骤长，收率低，而且用到贵重的钯碳做还原催化剂，因此产品的成本比较高，但该路线反应条件比较温和，容易实现工业化生产。路线二则相反，其合成路线比较短，收率较高，所用试剂均为常规试剂，但其关键步骤需要采用低温反应，不容易控制，不适合工业化生产。

综合分析上述两条路线，我们发现其实合成他米巴罗汀最重要的中间体为5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺（III），路线一是直接制备这个中间体，而路线二则是间接通过制备这个中间体而制备产品。

路线一合成这个关键中间体，采用的方法是硝化再还原，该方法步骤长，污染大，成本高，收率低，因此实用性不强，而路线二采用不生成该关键中间体，直接合成甲酯（II），因此导致需要在低温下反应。

设计路线

我们综合考虑两条文献路线的优点进行研究，发现只要先通过路线二制备得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘乙酰胺，然后采用水解方法制备5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺，就可以采用路线一的方法，在温和的条件下制备他米巴罗汀。

成果独占性：

    1.3独占性

    在小剂量生产工艺中的生产工艺和产品质量能按标准保证，如果产业化后，因为大生产而带来的工艺不稳定将严重影响产品质量，如果产品质量不稳定，将导致整个产品面市失败。

    我们综合考虑两条文献路线的优点进行研究，发现只要先通过路线二制备得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘乙酰胺，然后采用水解方法制备5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺，就可以采用路线一的方法，在温和的条件下制备他米巴罗汀。我公司根据文献报道路线进行探索创新，开拓了一条风险较低的工艺，使得产品质量好，收率高。

成果盈利性：

    1.4盈利性

    我公司采用创新路线合成他米巴罗汀，该工艺路线简短，合成所需原料易得，且都是常规试剂。该路线的制造成本比文献降低20%，合成条件没有特殊的要求，产品质量更好，完全满足工业化大生产的需要，提高了生产率的同时明显的降低了生产成本。

成果持续性：

    1.5持续性

    本项目在依托承担单位处于重庆乃至西部地区较强的研发实力、生产过程质量控制能力和完善的内部管理制度，引进毕业于美国罗德岛大学化学系和德国奥斯纳布吕克大学归国博士以及外方顾问团队美国赛金公司在药物研究领域具有国际领先的质量控制技术等优势，本着为药物质量控制共性研究领域提供工程化服务，并将其研发成果市场化，最终进入国际市场的宗旨，组成了一支由8人组成的专项团队，构建了一个可以为制药行业企事业单位技术人员、技术管理干部开展质量控制技术培训服务和组织召开药物质量研究学术会议等公共共享的互动平台。

成果先进性：

    1.6先进性

    目前文献中报道的他米巴罗汀的制备方法中，文献一报道的合成方法：2,5-二甲基-2,5-己二醇与浓盐酸先制得2,5-二氯-2,5-二甲基己烷，然后在三氯化铝催化下与苯缩合，制备得到1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四甲基萘，然后硝化、还原得到5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺，再与4-氯甲酰苯甲酸甲酯缩合得到他米巴罗汀甲酯（II），总收率约10%。

    文献二报道的合成方法：2,5-二甲基-2,5-己二醇与浓盐酸先制得2,5-二氯-2,5-二甲基己烷，然后在三氯化铝催化下与乙酰苯胺缩合，得到产物先与二甲基苯胺和五氯化磷作用后与4-氯甲酰苯甲酸甲酯缩合得到他米巴罗汀甲酯（II），总收率约40%。

    文献报道的两种方法，基本的思路都比较相似，路线一步骤长，收率低，而且用到贵重的钯碳做还原催化剂，因此产品的成本比较高，但该路线反应条件比较温和，容易实现工业化生产。路线二则相反，其合成路线比较短，收率较高，所用试剂均为常规试剂，但其关键步骤需要采用低温反应，不容易控制，不适合工业化生产。

    我公司研究开发的他米巴罗汀，合成工艺是在参照文献的基础上，改进了生产路线，并在中国申请了相应的合成专利；我公司研究开发的他米巴罗汀为II型结晶，制备方法不涉及已经在中国申请的专利。

成熟度：  试用

市场分析：

    2.1市场分析

    他米巴罗汀针对ATRA的耐药性而开发，是对急性早幼粒细胞白血病复发患者具有显著分化诱导能力的药品。该药物显示对ATRA缓解后复发的APL 具有显著有效性，对ATRA应答困难患者的有效性也可期待。开发出该类新型抗白血病药物将具有广泛的市场应用前景。

商业模式分析：

    2.2商业模式分析

    我们的盐酸吉西他滨原料和制剂都是自行研制的产品，原材料易得，技术先进，成本低廉，而且我公司具备优秀的营销团队，在销售内部管理方面，2012年公司进一步对销售组织架构进行了相应的调整，对销售资源进行相应的整合和优化，以符合公司未来长期战略规划的要求。同时，公司进一步推进省区公共事务平台的规划和设计，由省区经理负责日常公共事务，以保证日常管理和招投标工作的顺利开展。本年度，公司还加强了对销售人员绩效考核，更加注重对销售过程的管理，以保证全年销售任务的完成和销售过程的监控管理。在面对人力成本日益上涨的情况下，公司还努力通过加强团队建设，达到吸引优秀人才，保留核心团队的目的。

营销状况：

    2.3营销状况

    公司主要生产抗感染药物和特色专科用药，主要产品有喹诺酮类抗感染药、抗肿瘤类药、肠外营养药等，2012年，在国家基本药物目录实施、抗生素管理办法严格执行以及市场竞争加剧的背景之下，公司加强了市场开发营销网络的建设，不断提升销售网络覆盖能力，强化公司销售竞争力，积极推进非基药品种的营销突破。该产品具有广阔的市场前景，目前正在药审中心进行专业评审，预计在2014年可以拿到生产批件，需要培育新市场，开拓新的客户。

拟采取的转化方式：  其他

应用推广的已投入情况：  403.48万元

资金需求额：  100万元

融资用途：  市场开拓

核心管理团队人员情况：

    核心管理团队人员情况

    安林：硕士，高级工程师，华业于华西医科大学，任重庆莱美研发中心主任，他从事新药合成研究及工艺研究近二十年，精通多种药物制剂技术，有丰富的药品创新研发经验。开发了埃索美拉唑、甲磺酸帕珠沙星、伏立康唑等数十个新药，精通制剂工艺设计。

    方霜，本科，高级工程师，毕业于华西医科大学，任重庆莱美研发中心质量研究总监，她主持过二类新药盐酸万拉法新以及加替沙星、氯雷他定、阿仑膦酸钠、低分子肝素钙、美洛昔康、埃索美拉唑及其肠溶胶囊、注射用银杏叶等多个一、二类化药和中药的质量研究工作，熟悉国内外新药的质量研究程序。

    目前，整个团队有共同的理念，相互信任合作，以市场为导向，研发与市场紧密结合，各研发人员愿意将自己的科研经验和科研成果与其他同仁分享，经常召开技术讨论会议，解决技术难题。

治理结构：

    5.1治理结构

    截止2013年6月30日，本公司拥有二家全资子公司即重庆市莱美医药有限公司和湖南康源制药有限公司，三家控股子公司即四川禾正制药有限责任公司、云南莱美生物科技有限公司和重庆莱美禾元投资有限公司，四家孙公司即由全资子公司重庆市莱美医药有限公司控股的重庆莱美金鼠中药饮片有限公司、重庆莱美医疗器械有限公司和由控股子公司四川禾正制药有限责任公司控股的成都金星健康生物科技有限公司、成都禾正生物科技有限公司。

    公司第二届董事会第二十八次会议审议通过向金星药业增资2亿元，本次增资完成后，公司将持有金星药业60%的股份，同时通过对生产设施、设备的建设和改造，金星药业将在中国实现乌体林斯的全程化生产。目前，公司增资金星药业相关事项正在履行过程中。

公司现金及发行股份购买资产并募集配套资金暨关联交易事项已经公司第二届董事会第二十九次会议、2013年第三次临时股东大会审议通过。2013年8月1日，该事项已获中国证券监督管理委员会上市公司并购重组审核委员会召开的 2013年第18次并购重组委工作会议审核，并获无条件通过。

    公司不断加强信息披露的主动性，进一步提升透明度；通过年度网上业绩说明会和深交所互动平台等沟通渠道与广大投资者充分交流，加深投资者对公司的了解和认同，促进公司与投资者之间长期、健康、稳定的关系，提升公司形象，实现公司价值和股东利益的最大化。

管理结构：

    5.2管理结构

    根据《企业内部控制基本规范》等规定的要求，公司建立了比较完善的内部控制制度，公司内部控制活动涵盖了经营管理、生产制造的每一个环节，具有较为科学合理的决策、执行和监督机制，有效地控制了公司内外部风险。报告期内，结合公司经营实际和监管要求，对公司现行内部控制制度进行持续梳理优化，进一步健全内部控制制度体系，提升内部控制建设的规范性和全面性。

主营业务名称：  医药制造

近三年主营收入：  136653.3万元

净利润：  17669.2万元

毛利率：  40.81（2013年）

评价机构：  重庆市科学技术委员会

评价日期：  2012年12月28日

评价意见：

    7.3评价意见

    2012年12月28日，重庆市科委组织专家对重庆莱美药业股份有限公司承担的科技攻关项目“他米巴罗汀及片剂”（项目编号：CSTC,2011AB5070)进行了验收。专家组认真听取了项目承担单位的工作汇报、审查了相关资料，经过质询和研究讨论，形成如下意见：

  1、所提供的验收材料齐全，形式符合验收要求；

  2、项目建立了他米巴罗汀原料药生产工艺，关键中间体的制备有新颖性，获得发明专利授权1项；

  3、试制出合格的他米巴罗汀片，建立了制剂的质量控制标准，经重庆市药品检验所抽样检验合格；

  4、原料及制剂获得国家SFDA药品注册受理；

  5、项目经费使用合理，符合相关管理办法要求；

  综上所述，验收组专家一致认为项目已完成任务书规定的主要指标，同意验收结题。