盐酸吉西他滨及注射剂

发布时间:2015-05-08

　　所属战略性新兴产业领域： 生物

　　所属高新技术领域： 生物医药与医疗器械

　　单位名称： 重庆莱美药业股份有限公司

　　成果简介：

　　1.1科技成果简介

　　1、课题来源

　　盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，上世纪90年代由礼来公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，2000年底又被批准用于治疗膀胱癌。盐酸吉西他滨目前已在100多个国家得到广泛临床应用。在欧美及亚洲地区，已被批准用于转移性乳腺癌的一线治疗、铂类治疗后复发的卵巢癌的治疗。

　　2、课题立项名称与编号：本课题列入了重庆市科技攻关计划，课题立项名称为：盐酸吉西他滨及注射剂，立项编号为：cstc2011ggC10006-04，研究起始日期为：2011年1月-2013年12月，成果批准登记单位：重庆市科学技术委员会成果登记处，批准登记号为：渝科成字2014Y019，批准登记日期为：2013年12月4日。

　　成果创新性：

　　1.2创新性

　　盐酸吉西他滨稳定性较差，在水溶液中很不稳定，易分解。目前上市的盐酸吉西他滨制剂均为冻干粉针，在常规的真空冷冻干燥过程中容易脱掉盐酸，盐酸丢失后，游离的吉西他滨在复溶过程中会析出，产生丁达尔现象，从而使得复溶后的溶液出现乳光，澄清度难以满足合格要求。

　　因此，我公司采用创新路线合成盐酸吉西他滨，该工艺路线简短，合成所需原料易得，且都是常规试剂。主要采用工业上易得，易运输储存的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯作为起始原料，经还原，与甲磺酰氯生成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯，然后与胞嘧啶在催化剂六甲基二硅氮烷作用下糖基化生成2′-脱氧-2′,2′-二氧胞苷-3′,5′-二苯甲酸酯，最后经脱保护，与浓盐酸生成盐酸吉西他滨。该路线的制造成本比文献降低20%，合成条件没有特殊的要求，改变了杂质的分离方法，使收率更高，产品质量更好，完全满足工业化大生产的需要，提高了生产率的同时明显的降低了生产成本。

　　制剂产品的制备方法采用一次预冻和分段干燥工艺进行冻干，各干燥阶段均选用合适的真空度与温度相配合，避免了高真空度盐酸吉西他滨脱盐酸、低真空度干燥效率低的问题，同时各干燥阶段分别采用不同的速率缓慢升温，避免升温速度过快造成盐酸吉西他滨脱酸问题。与现有技术相比，本制备方法操作简单、冻干时间短、干燥温度低，制得的盐酸吉西他滨冻干粉针产品外观结构质量好、复溶性好，复溶溶液澄清透明、未见乳光，有关物质含量低、质量安全可靠，可广泛应用于盐酸吉西他滨冻干粉针的规模化生产。

　　成果独占性：

　　1.3独占性

　　盐酸吉西他滨稳定性较差，在水溶液中很不稳定，易分解。目前上市的盐酸吉西他滨制剂均为冻干粉针，在常规的真空冷冻干燥过程中容易脱掉盐酸，盐酸丢失后，游离的吉西他滨在复溶过程中会析出，产生丁达尔现象，从而使得复溶后的溶液出现乳光，澄清度难以满足合格要求。

　　我公司采用创新路线合成盐酸吉西他滨，该工艺路线简短，合成所需原料易得，且都是常规试剂。主要采用工业上易得，易运输储存的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯作为起始原料，经还原，与甲磺酰氯生成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯，然后与胞嘧啶在催化剂六甲基二硅氮烷作用下糖基化生成2′-脱氧-2′,2′-二氧胞苷-3′,5′-二苯甲酸酯，最后经脱保护，与浓盐酸生成盐酸吉西他滨。该路线的制造成本比文献降低20%，合成条件没有特殊的要求，改变了杂质的分离方法，使收率更高，产品质量更好，完全满足工业化大生产的需要，提高了生产率的同时明显的降低了生产成本。

　　成果盈利性：

　　1.4盈利性

　　我公司采用创新路线合成盐酸吉西他滨，该工艺路线简短，合成所需原料易得，且都是常规试剂。该路线的制造成本比文献降低20%，合成条件没有特殊的要求，改变了杂质的分离方法，使收率更高，产品质量更好，完全满足工业化大生产的需要，提高了生产率的同时明显的降低了生产成本。

　　制剂产品的制备方法采用一次预冻和分段干燥工艺进行冻干，各干燥阶段均选用合适的真空度与温度相配合，避免了高真空度盐酸吉西他滨脱盐酸、低真空度干燥效率低的问题，同时各干燥阶段分别采用不同的速率缓慢升温，避免升温速度过快造成盐酸吉西他滨脱酸问题。

　　成果持续性：

　　1.5持续性

　　本项目在依托承担单位处于重庆乃至西部地区较强的研发实力、生产过程质量控制能力和完善的内部管理制度，引进毕业于美国罗德岛大学化学系和德国奥斯纳布吕克大学归国博士以及外方顾问团队美国赛金公司在药物研究领域具有国际领先的质量控制技术等优势，本着为药物质量控制共性研究领域提供工程化服务，并将其研发成果市场化，最终进入国际市场的宗旨，组成了一支由8人组成的专项团队，构建了一个可以为制药行业企事业单位技术人员、技术管理干部开展质量控制技术培训服务和组织召开药物质量研究学术会议等公共共享的互动平台。

　　成果先进性：

　　1.6先进性

　　盐酸吉西他滨稳定性较差，在水溶液中很不稳定，易分解。目前上市的盐酸吉西他滨制剂均为冻干粉针，在常规的真空冷冻干燥过程中容易脱掉盐酸，盐酸丢失后，游离的吉西他滨在复溶过程中会析出，产生丁达尔现象，从而使得复溶后的溶液出现乳光，澄清度难以满足合格要求。

　　因此，我公司采用创新路线合成盐酸吉西他滨，该工艺路线简短，合成所需原料易得，且都是常规试剂。主要采用工业上易得，易运输储存的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-呋喃戊糖-1-酮-3,5-二苯甲酸酯作为起始原料，经还原，与甲磺酰氯生成2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖-3,5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯，然后与胞嘧啶在催化剂六甲基二硅氮烷作用下糖基化生成2′-脱氧-2′,2′-二氧胞苷-3′,5′-二苯甲酸酯，最后经脱保护，与浓盐酸生成盐酸吉西他滨。该路线的制造成本比文献降低20%，合成条件没有特殊的要求，改变了杂质的分离方法，使收率更高，产品质量更好，完全满足工业化大生产的需要，提高了生产率的同时明显的降低了生产成本。

　　制剂产品的制备方法采用一次预冻和分段干燥工艺进行冻干，各干燥阶段均选用合适的真空度与温度相配合，避免了高真空度盐酸吉西他滨脱盐酸、低真空度干燥效率低的问题，同时各干燥阶段分别采用不同的速率缓慢升温，避免升温速度过快造成盐酸吉西他滨脱酸问题。与现有技术相比，本制备方法操作简单、冻干时间短、干燥温度低，制得的盐酸吉西他滨冻干粉针产品外观结构质量好、复溶性好，复溶溶液澄清透明、未见乳光，有关物质含量低、质量安全可靠，可广泛应用于盐酸吉西他滨冻干粉针的规模化生产。

　　成熟度： 试用

　　市场分析：

　　2.1市场分析

　　盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，上世纪90年代由礼来公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，2000年底又被批准用于治疗膀胱癌。盐酸吉西他滨目前已在100多个国家得到广泛临床应用。在欧美及亚洲地区，已被批准用于转移性乳腺癌的一线治疗、铂类治疗后复发的卵巢癌的治疗。

　　在我国，盐酸吉西他滨2005年被列入国家医保乙类药物，这对该药品的临床使用起到了一定的促进作用，2009年在抽样医院的医院购药金额为2.8亿元，推总到全国9000多家政府办医院，医院销售金额在13.5亿元左右。

　　在我国市场销售的盐酸吉西他滨制剂只有注射剂一种剂型，分为200mg与1.0g两种规格。自2005年以来，200mg注射用盐酸吉西他滨的市场份额逐步上升，挤压了1.0g制剂的市场份额，2010年上半年200mg制剂已占到70%的市场份额。

　　作为注射用盐酸吉西他滨的原研厂家，礼来公司仍然是此制剂惟一的进口企业，在我国市场一直占有较为强势的地位，其医院用药金额在2009年以前一直位列第一，但因其价格较国内企业的相同产品贵60%以上，市场份额逐步被仿制药企业夺走。礼来公司在2010年上半年退到了第二位，而其用药数量更与冠军有了较大差距。

　　商业模式分析：

　　2.2商业模式分析

　　我们的盐酸吉西他滨原料和制剂都是自行研制的产品，原材料易得，技术先进，成本低廉，而且我公司具备优秀的营销团队，在销售内部管理方面，2012年公司进一步对销售组织架构进行了相应的调整，对销售资源进行相应的整合和优化，以符合公司未来长期战略规划的要求。同时，公司进一步推进省区公共事务平台的规划和设计，由省区经理负责日常公共事务，以保证日常管理和招投标工作的顺利开展。本年度，公司还加强了对销售人员绩效考核，更加注重对销售过程的管理，以保证全年销售任务的完成和销售过程的监控管理。在面对人力成本日益上涨的情况下，公司还努力通过加强团队建设，达到吸引优秀人才，保留核心团队的目的。

　　营销状况：

　　2.3营销状况

　　公司主要生产抗感染药物和特色专科用药，主要产品有喹诺酮类抗感染药、抗肿瘤类药、肠外营养药等，2012年，在国家基本药物目录实施、抗生素管理办法严格执行以及市场竞争加剧的背景之下，公司加强了市场开发营销网络的建设，不断提升销售网络覆盖能力，强化公司销售竞争力，积极推进非基药品种的营销突破。该产品具有广阔的市场前景，目前正在药审中心进行专业评审，预计在2014年可以拿到生产批件，需要培育新市场，开拓新的客户。

　　拟采取的转化方式： 其他

　　应用推广的已投入情况： 156万元

　　资金需求额： 50万元

　　融资用途： 市场开拓

　　核心管理团队人员情况：

　　核心管理团队人员情况

　　王宇： 1971年10月出生。1996年3月毕业于浙江大学化学系，获得硕士学位，同年在浙江大学化学系在校分析测试中心任讲师。2000年，赴美国学习，攻读博士，研究有机化学。2005年，在美国Worcester Polytech Institute 研究配合物晶体学。回国后，主要从事新药的研究与开发，2007年，担任重庆浩康医药公司的研发经理兼技术总监，2010年至今，担任重庆莱美药业的合成部长兼总经理助理。

　　方霜，本科，高级工程师，毕业于华西医科大学，任重庆莱美研发中心质量研究总监，她主持过二类新药盐酸万拉法新以及加替沙星、氯雷他定、阿仑膦酸钠、低分子肝素钙、美洛昔康、埃索美拉唑及其肠溶胶囊、注射用银杏叶等多个一、二类化药和中药的质量研究工作，熟悉国内外新药的质量研究程序。

　　目前，整个团队有共同的理念，相互信任合作，以市场为导向，研发与市场紧密结合，各研发人员愿意将自己的科研经验和科研成果与其他同仁分享，经常召开技术讨论会议，解决技术难题。

　　治理结构：

　　5.1治理结构

　　截止2013年6月30日，本公司拥有二家全资子公司即重庆市莱美医药有限公司和湖南康源制药有限公司，三家控股子公司即四川禾正制药有限责任公司、云南莱美生物科技有限公司和重庆莱美禾元投资有限公司，四家孙公司即由全资子公司重庆市莱美医药有限公司控股的重庆莱美金鼠中药饮片有限公司、重庆莱美医疗器械有限公司和由控股子公司四川禾正制药有限责任公司控股的成都金星健康生物科技有限公司、成都禾正生物科技有限公司。

　　公司第二届董事会第二十八次会议审议通过向金星药业增资2亿元，本次增资完成后，公司将持有金星药业60%的股份，同时通过对生产设施、设备的建设和改造，金星药业将在中国实现乌体林斯的全程化生产。目前，公司增资金星药业相关事项正在履行过程中。

　　公司现金及发行股份购买资产并募集配套资金暨关联交易事项已经公司第二届董事会第二十九次会议、2013年第三次临时股东大会审议通过。2013年8月1日，该事项已获中国证券监督管理委员会上市公司并购重组审核委员会召开的 2013年第18次并购重组委工作会议审核，并获无条件通过。

　　公司不断加强信息披露的主动性，进一步提升透明度;通过年度网上业绩说明会和深交所互动平台等沟通渠道与广大投资者充分交流，加深投资者对公司的了解和认同，促进公司与投资者之间长期、健康、稳定的关系，提升公司形象，实现公司价值和股东利益的最大化。

　　管理结构：

　　5.2管理结构

　　根据《企业内部控制基本规范》等规定的要求，公司建立了比较完善的内部控制制度，公司内部控制活动涵盖了经营管理、生产制造的每一个环节，具有较为科学合理的决策、执行和监督机制，有效地控制了公司内外部风险。报告期内，结合公司经营实际和监管要求，对公司现行内部控制制度进行持续梳理优化，进一步健全内部控制制度体系，提升内部控制建设的规范性和全面性。

　　主营业务名称： 医药制造

　　近三年主营收入： 136653.3万元

　　净利润： 17669.2万元

　　毛利率： 40.81(2013年)

　　评价机构： 重庆市科学技术委员会

　　评价日期： 2013年11月2日

　　评价意见：

　　7.3评价意见

　　2013年 11 月 2 日，重庆市科委组织专家对重庆莱美药业股份有限公司承担的重庆创新药物孵化基地项目“盐酸吉西他滨及注射剂”(项目编号： cstc2011ggC10006-04 )进行了验收。专家组认真听取了承担单位的工作汇报，审查了相关资料，经过质询和研究讨论，形成如下意见：

　　1、所提供的验收材料齐全，符合验收要求;

　　2、完成了盐酸吉西他滨及注射用盐酸吉西他滨的合成工艺研究及药学研究，制定了产品的质量标准;

　　3、试制出合格的盐酸吉西他滨原料和注射剂样品，已向国家食品药品监督管理局提交了药品注册申请，获得受理通知书，并且完成现场检查;

　　4、获得盐酸吉西他滨发明专利一项;

　　5、项目经费使用合理，符合管理规定。

　　综上所述，验收组专家一致同意该项目验收结题。